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La genética oncológica está cambiando la forma en la que entendemos el riesgo de cáncer. El hallazgo de variantes germinales que predisponen al desarrollo de ciertos tumores, hoy en día, determina directamente la vigilancia del paciente, las decisiones terapéuticas y la evaluación de riesgos en las familias afectadas.
Durante años, muchos síndromes de predisposición tumoral se han descrito de forma individual, asociados a genes concretos, órganos específicos o familias clínicas determinadas. Sin embargo, esta aproximación puede resultar limitada cuando diferentes genes convergen en una misma vía biológica, o cuando un mismo síndrome afecta a múltiples tipos tumorales.
Un nuevo artículo publicado en Clinical Genetics aborda precisamente esta necesidad: avanzar hacia una clasificación más sistemática, integrada y basada en mecanismos biológicos de los síndromes genéticos tumorales.
De una clasificación por órganos a una clasificación por mecanismos
La clasificación de tumores de la Organización Mundial de la Salud ha sido durante décadas una referencia internacional para patólogos, oncólogos y otros especialistas. Sin embargo, los síndromes genéticos de predisposición tumoral se habían incorporado históricamente de forma fragmentada, normalmente dentro de clasificaciones específicas por órgano.
Esto generaba una dificultad importante: muchos síndromes no se limitan a un único tumor ni a un único órgano.
Por ejemplo, alteraciones en genes implicados en reparación del ADN, señalización celular o mantenimiento telomérico pueden predisponer a diferentes tipos tumorales, en distintos tejidos y con expresividad variable.
Por eso, el artículo propone una clasificación jerárquica de los síndromes genéticos tumorales basada en cuatro niveles:
- Categoría: El mecanismo celular general que está fallando.
- Familia: La ruta molecular específica involucrada.
- Síndrome clínico: La manifestación médica o enfermedad en el paciente.
- Genes: Las alteraciones genéticas concretas.
Esta estructura permite integrar el conocimiento clínico, molecular y funcional dentro de un mismo marco.
Reparación del ADN: el ejemplo que conecta genes, riesgo y tratamiento
La categoría de reparación del ADN y estabilidad genómica es uno de los mejores ejemplos de esta nueva aproximación.
Dentro de ella se incluyen vías como la recombinación homóloga, la reparación por mismatch repair (MMR), la reparación por escisión de bases, la reparación por escisión de nucleótidos o los mecanismos relacionados con helicasas y polimerasas.
Genes como BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C o RAD51D pueden agruparse dentro de la vía de recombinación homóloga porque comparten una función biológica relacionada con la reparación de roturas de doble cadena del ADN.
Aunque cada gen tiene un espectro tumoral y una penetrancia diferente, clasificarlos bajo un mecanismo común apoya estrategias clínicas convergentes, como el uso de inhibidores PARP, que aprovechan precisamente ese fallo en la reparación del DNA.
¿Qué implica esto para los laboratorios?
La clasificación de los síndromes genéticos tumorales basada en mecanismos tiene implicaciones directas para la práctica diagnóstica.
Para los laboratorios, supone avanzar hacia una interpretación más integrada, donde la tecnología NGS, la bioinformática, la curación de variantes y el conocimiento clínico trabajen de forma coordinada.
Por último, gracias a este diseño, la identificación de nuevos genes o vías alteradas en el futuro, no supondrá un cambio total de clasificación: podremos incluirlos directamente en un sistema que ya contempla su función biológica.
Clasificar mejor para diagnosticar mejor
La clasificación propuesta por la OMS representa un paso importante hacia una genética oncológica más organizada, conectada y funcional.
Ordenar los síndromes por mecanismos permite reconocer relaciones entre entidades aparentemente diferentes, identificar áreas donde falta evidencia y facilitar la incorporación de nuevos descubrimientos.
Porque en oncogenética, detectar una variante es solo el primer paso. El verdadero valor está en interpretarla dentro del mecanismo, del síndrome y del contexto clínico adecuado.