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El gran reto de un trasplante no termina cuando el cirujano conecta el nuevo órgano. A partir de ese momento comienza otro desafío: evitar que el sistema inmunitario del receptor lo reconozca como extraño y lo ataque.
La inmunosupresión permite controlar esta respuesta, pero obliga a muchos pacientes a mantener durante años tratamientos que aumentan su vulnerabilidad frente a infecciones y otras complicaciones.
Un equipo multidisciplinar del Hospital Universitario La Paz de Madrid está explorando una estrategia diferente: en lugar de limitarse a frenar las defensas, intentar que el propio sistema inmunitario aprenda a tolerar el órgano trasplantado.
Los primeros resultados, publicados en Communications Medicine, describen a dos pacientes de alto riesgo que permanecen más de cinco años sin signos de rechazo y con la inmunosupresión reducida a un único fármaco a dosis mínima.
Trasplantar el órgano y modular el sistema inmunitario
La estrategia combina el trasplante de órgano sólido con un trasplante de progenitores hematopoyéticos procedentes del mismo donante.
Antes de administrarlas, las células son seleccionadas para eliminar gran parte de los linfocitos T naïve, con mayor capacidad para reaccionar frente a tejidos desconocidos, mientras se conservan progenitores CD34+ y linfocitos T de memoria.
El objetivo es generar temporalmente una situación denominada quimerismo mixto, en la que conviven células inmunitarias del receptor y del donante.
Esta convivencia no tiene que mantenerse indefinidamente. Lo que se busca es crear una ventana en la que el sistema inmunitario del paciente desarrolle una menor respuesta frente al donante sin perder su capacidad para defenderse de otras amenazas.
Los investigadores observaron precisamente ese comportamiento: las células de los pacientes mostraban una respuesta muy reducida frente al donante, pero mantenían capacidad de reacción frente a otros estímulos y frente al citomegalovirus (CMV).
Yassine y Nora: dos casos muy diferentes, un mismo objetivo
El estudio científico presenta los casos de manera anonimizada. Las identidades y parte de las historias personales de Yassine y Nora fueron dadas a conocer por el periodista Antonio Martínez Ron en un reportaje publicado en elDiario.es, basado en entrevistas con los pacientes y miembros del equipo médico.
Yassine tenía 15 años cuando recibió el tratamiento en 2020. Padecía una displasia epitelial intestinal asociada a mutaciones en el gen EpCAM y acumulaba varios episodios previos de rechazo. Su situación obligó a realizar un nuevo trasplante multivisceral que incluía estómago, intestinos, páncreas e hígado, junto con un riñón.
El caso era especialmente complejo porque el donante era una persona fallecida y existía una incompatibilidad HLA completa. Ochenta y ocho días después del trasplante de órganos recibió las células hematopoyéticas del mismo donante.
Seis años después, los órganos continúan funcionando sin signos de rechazo y su tratamiento inmunosupresor se ha reducido a sirolimus en monoterapia.
Nora partía de una situación diferente. Tenía 49 años, enfermedad renal crónica y había recibido tres trasplantes renales previos. En 2021 recibió un nuevo riñón procedente de uno de sus hermanos y, quince días más tarde, las células hematopoyéticas del mismo donante.
Más de cinco años después mantiene una función renal estable, sin episodios registrados de rechazo agudo y con tacrolimus a dosis reducida como único inmunosupresor.
Dos pacientes, órganos diferentes y situaciones de compatibilidad prácticamente opuestas, pero un resultado común: años de funcionamiento estable del injerto con una inmunosupresión muy reducida.
Una huella molecular de la tolerancia
El equipo no se limitó a comprobar que los órganos continuaban funcionando. También estudió cómo había cambiado la respuesta inmunitaria.
Mediante secuenciación profunda del receptor de células T (TCRβ), los investigadores pudieron seguir poblaciones concretas de linfocitos potencialmente implicadas en el rechazo.
En la paciente renal se identificaron antes del procedimiento 16 clonotipos de células T reactivos frente al donante. Después del trasplante hematopoyético ninguno de ellos volvió a detectarse.
El resultado no demuestra por sí solo que esas poblaciones hayan desaparecido definitivamente, pero aporta una señal molecular coherente con la evolución clínica: el sistema inmunitario del receptor había reducido de forma marcada su respuesta frente al donante.
El siguiente paso: comprobar si puede reproducirse
El resultado es prometedor, pero todavía está lejos de convertirse en una estrategia generalizable.
Los dos pacientes continúan tomando inmunosupresores. Se ha conseguido reducir el tratamiento a una monoterapia mínima, pero todavía no se ha alcanzado la denominada tolerancia operacional, en la que el receptor puede mantener el órgano sin necesidad de inmunosupresión.
Además, se trata únicamente de dos casos y de pacientes con situaciones clínicas muy particulares.
Precisamente por eso, los resultados han dado paso al ensayo clínico de fase I NCT06997471, desarrollado en el Hospital Universitario La Paz, que evaluará la seguridad y viabilidad de esta estrategia en un grupo mayor de receptores de órganos sólidos.
El objetivo a largo plazo es comprobar si este tipo de intervención puede reducir de forma segura la dependencia de los inmunosupresores y, eventualmente, acercarse a uno de los grandes retos de la medicina de trasplantes: conseguir que un órgano permanezca funcional durante años sin que el sistema inmunitario del receptor intente destruirlo.
Después de décadas centradas en controlar el rechazo mediante la supresión de las defensas, estos dos casos apuntan hacia otra posibilidad: enseñar al sistema inmunitario qué debe tolerar.