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La secuenciación genética permite identificar miles de variantes en un único análisis. Y los programas de interpretación son capaces de reunir bases de datos, aplicar criterios y proponer clasificaciones en cuestión de segundos.
Pero hay una pregunta que sigue siendo esencial: ¿puede un algoritmo interpretar por sí solo el significado de una variante para un paciente?
La respuesta no depende únicamente de la cantidad de información disponible, sino de cómo se valora esa información y del contexto en el que se interpreta.
Un mismo conjunto de datos, ¿una misma clasificación?
Un estudio publicado en Scientific Reports (2026) aborda esta cuestión comparando la clasificación manual de 153 variantes genéticas, realizada por dos profesionales independientes, con la obtenida mediante herramientas automatizadas y asistidas por inteligencia artificial: Franklin, VarSome, VarChat y distintas modalidades de MobiDetails (GeneBe e InterVar).
Los investigadores no se limitaron a comprobar la categoría final (benigna, de significado incierto o patogénica). También analizaron qué criterios ACMG/AMP se habían aplicado y con qué fuerza se había ponderado cada evidencia.
Esta distinción es fundamental: dos herramientas pueden llegar a una clasificación parecida utilizando evidencias distintas o atribuyéndoles un peso diferente.
Lo que muestran los resultados: la experiencia también aporta reproducibilidad
Los dos expertos coincidieron exactamente en la clasificación final del 74,2 % de las variantes. En comparación, el acuerdo exacto entre cada software y los evaluadores osciló aproximadamente entre el 41 % y el 62 %, dependiendo de la herramienta.
Franklin y VarSome presentaron los mayores niveles de concordancia entre los programas evaluados. Sin embargo, el artículo identificó diferencias sistemáticas en la ponderación de determinados criterios: algunas herramientas tendían a asignar más peso a la evidencia de patogenicidad, mientras que otras eran más conservadoras.
Un matiz importante: la mayoría de las discrepancias, tanto entre profesionales como entre software y profesionales, se concentraron en categorías adyacentes, por ejemplo, entre variante de significado incierto (VUS) y probablemente patogénica, o entre probablemente patogénica y patogénica. No se trata, por tanto, de concluir que la automatización clasifique siempre de manera incorrecta, sino de reconocer los límites de una decisión basada únicamente en reglas computacionales.
Las limitaciones de las herramientas automatizadas en la interpretación de variantes genéticas
Las variantes con pérdida de función predicha fueron, en general, las que mostraron mejor concordancia. Esto es coherente con la existencia de criterios estructurados, como PVS1, que permiten sistematizar una parte importante de su evaluación.
La situación es más compleja con variantes missense y de splicing, cuya interpretación puede depender de umbrales predictivos, dominios funcionales, mecanismos de enfermedad y evidencia experimental específica.
El estudio señala diferencias especialmente relevantes en la aplicación de criterios que necesitan información que no siempre está disponible para las plataformas automatizadas:
- Segregación familiar y estudios de tríos, para comprobar cómo se transmite la variante.
- Casos clínicos independientes y asociación genotipo-fenotipo, para valorar la solidez de la evidencia.
- Datos funcionales y fase alélica, para interpretar correctamente el efecto de una variante en su contexto molecular.
- Ajustes específicos por gen o enfermedad, que evitan aplicar una misma regla de manera indiscriminada.
Además, algunos programas seguían recurriendo al criterio PP5, desaconsejado en las recomendaciones de ClinGen, en lugar de desglosar la evidencia primaria subyacente. Esa diferencia puede modificar la puntuación acumulada y, en variantes cercanas a un umbral, cambiar la clasificación final.
Genetistas y biólogos moleculares: una pieza central del diagnóstico
Aquí es donde el papel de genetistas, biólogos moleculares y otros especialistas en interpretación de variantes resulta imprescindible. No se limitan a confirmar la propuesta que devuelve una plataforma: examinan la calidad y procedencia de las evidencias, verifican el mecanismo molecular, integran el fenotipo y los antecedentes familiares y deciden cuándo es necesario obtener información adicional.
Su función cobra especial importancia ante una VUS, una evidencia contradictoria o una clasificación próxima al límite entre categorías. En esos escenarios, una diferencia aparentemente pequeña en la fuerza asignada a un criterio puede tener consecuencias en el informe y en las decisiones posteriores.
La revisión experta también requiere procedimientos reproducibles: doble evaluación, discusión de discrepancias, criterios documentados y actualización periódica de la evidencia. El estudio reconoce que incluso dos especialistas pueden discrepar, lo que refuerza la necesidad de revisión estructurada y no de decisiones individuales aisladas.
¿Qué implica esto para los laboratorios?
La clave está en integrar el potencial de las herramientas automatizadas con el conocimiento y el criterio de los profesionales, desarrollando un flujo de trabajo en el que ambas capacidades se complementen para lograr una interpretación genética más precisa, rigurosa y clínicamente relevante.
- El software ayuda a filtrar, reunir fuentes, aplicar reglas estandarizadas, documentar evidencias y mejorar la trazabilidad.
- Los especialistas revisan criterios sensibles al contexto, detectan evidencias incompletas o redundantes y resuelven las discrepancias que pueden cambiar la clasificación.
- La colaboración entre laboratorio y equipo clínico incorpora fenotipo, segregación y nueva evidencia funcional, y facilita la reevaluación cuando el conocimiento evoluciona.
Conviene recordar que el estudio se basa en 153 variantes seleccionadas por su relevancia diagnóstica, con sobrerrepresentación de VUS y variantes patogénicas o probablemente patogénicas. Sus porcentajes describen este conjunto concreto y no deben extrapolarse directamente a todos los análisis genómicos ni considerarse una evaluación clínica definitiva de los programas.
La tecnología ayuda a clasificar. El conocimiento experto ayuda a interpretar
La automatización ha transformado la práctica de la genética clínica, y seguirá siendo esencial para manejar volúmenes crecientes de información. Pero disponer de una clasificación no equivale necesariamente a comprender su significado biológico ni su relevancia para el paciente.
Desde Diagnóstica Longwood trabajamos para acercar a los laboratorios soluciones de análisis e interpretación genómica que faciliten su actividad diaria, favorezcan procesos rigurosos y pongan la tecnología al servicio de los profesionales.
Porque en genética, el verdadero avance no consiste solamente en procesar más variantes: consiste en convertir la evidencia en conocimiento útil, con la experiencia y el juicio de quienes saben interpretarla.